你是否常听到“要增强免疫力”，却不知从何入手？现代医学的答案，或许就藏在我们与生俱来的防御系统里——先天免疫。而其中的关键角色“巨噬细胞”，构成了一个维护健康的动态、智能的防护网络，默默守护着身体的平衡。

如何安全、有效地激活这个网络？科学家的探索指向了一个曾备受争议的物质——LPS（脂多糖）。如今，一种来源于特定成团泛菌的LPS（IP-PA1），正彻底改写它的角色：研究证实，它不仅能通过口服或经皮安全使用，更能为多种疾病提供防护。以其为核心成分研制成的发酵小麦粉提取物，更通过多项严苛安全性测试，证实其极高的使用安全性。

这远不止于实验室的突破。从辅助调节血脂、保护胃黏膜，到缓解疼痛、助力健康维护，它在多项动物乃至临床研究中展现出巨大潜力。这意味着，一个基于先天免疫、既安全又多效的健康支持成分，正从科研走向我们的日常生活。

这不仅是免疫学理论的验证，也预示着从食品、护肤品到健康领域的应用革新。现在，就让我们一起走进这颗被重新点亮的“免疫灯塔”——IP-PA1，揭开其背后的科学原理与应用价值,看见藏在LPS的发酵小麦粉提取物中的健康未来。

基于LPS的发酵小麦粉提取物作为巨噬细胞激活剂的效用与安全性

摘要

免疫系统是维持体内稳态系统的一部分。我们的研究聚焦于维持健康的方法，重点探讨巨噬细胞的作用。我们假设组织巨噬细胞构成一个系统性网络，该网络参与维持体内稳态，并将其命名为“巨噬细胞网络”。这一网络形成动态平衡，使巨噬细胞能够调控稳态。我们的研究基于该巨噬细胞网络理论，认为先天免疫系统是稳态系统的基础。作为研究的一部分，我们已证实激活巨噬细胞可为多种疾病提供防护和治疗效果。因此，我们也重点关注了脂多糖（LPS）。我们证实了当通过口服或经皮给药时，成团泛菌（Pantoea agglomerans）来源的LPS(我们将其命名为IP-PA1)可有效预防多种健康障碍并帮助恢复健康。我们还开发了一种主要成分为IP-PA1的“发酵小麦粉提取物”。为了使LPS成为有价值的产品，必须首先确保其（口服或经皮使用时）安全性，以建立信任是非常重要的。为此，我们对发酵小麦粉提取物（其主要成分为IP-PA1）进行了安全性评估。这些安全性试验的结果证实了，发酵小麦粉提取物的口服和经皮给药方式均是非常安全的。因此，我们认为发酵小麦粉提取物是一种新型物质，将在健康食品、化妆品、动物饲料、渔业饲料及制药行业中具有广泛的应用价值。

巨噬细胞在稳态系统中的重要性

所有生物体都拥有稳态系统，作为维持机体内部环境稳定的机制。稳态这一概念由美国生物学家W.B. Cannon于1929年提出，并将其作为生命的基本原理。该理论的部分内容最早可追溯至1854年C. Bernard的初步阐述，他指出：“维持生命需要保持内部环境恒定。”神经系统和内分泌系统作为稳态系统的重要组成部分已广为人知。由于免疫系统能够接收外部刺激并产生功能性反应，我们认为它同样是稳态系统的一部分。

目前，病因学研究仍占据医学研究的主要部分。由于病因学研究聚焦于疾病成因，其成果推动了医学治疗手段和药物的发展。如今，人们日益认识到“疾病预防”的重要性，这将亟需新的理念与方法。我们需要提出新假设来解答“哪些系统或技术能够维持和改善健康”的问题，若能更深入地理解“如何保持健康”，或许有望帮助我们预防或治愈如生活方式相关疾病、自身免疫性疾病及癌症等病症。

我们的研究专注于探索维持健康的方法，并重点探讨了巨噬细胞的作用。巨噬细胞是由llya llich Mechnikov于1882年发现的，经过120余年的研究，目前已知巨噬细胞具有吞噬、趋化、粘附、清除异物等功能，并在识别和效应阶段发挥重要作用。此外，越来越多的证据表明，巨噬细胞在维持机体稳态方面扮演重要角色，其功能已超越传统意义上免疫系统组分的狭隘定义（1）。

巨噬细胞在免疫系统过程中起着初始和核心作用。它们处于接收来自外部环境信息并作出调整的最前沿。免疫系统可分为两类:先天免疫和获得性免疫，两者协同参与稳态调控。获得性免疫仅存在于脊椎动物中，其基础是抗原-抗体反应的生物防御机制，其中T细胞或B细胞（参与抗体产生）起核心作用。相比之下，先天免疫是所有多细胞生物所共有的免疫系统；该系统可独立于抗体清除外来物质或代谢废物。先天免疫极为重要，不仅在免疫系统的生物防御机制中发挥作用，更在维持稳态中发挥关键作用。由于先天免疫普遍存在于多细胞生物，我们将研究重点放在巨噬细胞上，——作为先天免疫的关键细胞，它们能显著增强生物学防御功能。已有研究表明，巨噬细胞缺陷的动物会出现多种问题（2-5）。这些报告表明，巨噬细胞有助于调节生物体内的稳态，是维持健康不可或缺的基础。

巨噬细胞网络理论

过去，免疫系统仅被视为一种抵御外来物质感染的生物防御系统。然而，Burnet在“克隆选择理论”中提出："这一过程最初并非针对抗感染，而是为了维持机体细胞的完整性。”在他的《细胞免疫学》(6)中，这一观点已被证实。例如，垂体前叶在应激反应中分泌的前黑皮质素会增加糖皮质激素的产生，并引发强烈的免疫抑制，这些应激反应会促进感染。此外，细胞因子，特别是白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子(TNF)是升高体温设定点的内源性致热物质。由此可见，像细胞因子这样的分子无疑与神经和内分泌系统在维持稳态的系统中密切相关。

基于上述原因，以及从免疫系统在稳态中发挥关键作用的角度出发，我们认为先天免疫系统至关重要。正因如此，我们将研究聚焦于巨噬细胞。巨噬细胞接收外部信息，自我激活并表达膜结合型TNF（proTNF）。它们通过proTNF与邻近的巨噬细胞进行通讯，同时，巨噬细胞也接收信息并受proTNF调控。因此，这一过程具有双向性(7)。我们假设组织巨噬细胞接收局部环境信息，并与邻近巨噬细胞通讯，从而形成一个系统网络。我们认为该网络有助于维持稳态，并将其命名为“巨噬细胞网络”。该网络创造了一个动态平衡，其中巨噬细胞控制着稳态（8-10）。我们的研究正是基于这一巨噬细胞网络理论，因为我们相信先天免疫系统不仅为分化和发育提供基础，也是体内稳态系统（例如神经系统或内分泌系统）的根基(8-10)。作为研究的一部分，我们已证明巨噬细胞激活可为包括癌症在内的多种疾病提供保护和治疗效果。

巨噬细胞网络理论有望为那些长期困扰人们的健康与免疫难题提供新的答案。然而，首先必须深入理解组织巨噬细胞的特性及其之间的信号传导机制。

IP-PA1与发酵小麦粉提取物作为巨噬细胞激活剂 

为更精准界定稳态系统，我们深入研究了巨噬细胞功能的分子基础。同时聚焦于脂多糖（LPS，革兰氏阴性菌外细胞壁的组成部分），因其具有显著的佐剂特性。在LPS的早期研究中，Coley就发现了革兰氏阴性菌具有抗肿瘤作用（11）。基于这一发现，他将革兰氏阴性菌成分应用于癌症患者治疗，并系统记录了其抗肿瘤作用的临床数据（12）。

1991年，我们在小麦粉的水提取物中发现一种物质，该物质经口服或皮内给药后可激活巨噬细胞。该活性物质来源于与小麦共生的革兰氏阴性菌——成团泛菌（Pantoea agglomerans）的脂多糖（LPS）（13）。我们证实，这种成团泛菌LPS（我们将其命名为IP-PA1）通过口服或透皮途径给药，能够预防多种健康紊乱并帮助机体恢复健康（14-20）。同样，Braun-Fahrlander等人在多项流行病学研究中发现，LPS暴露量与哮喘发作频率呈负相关（21）。此外，小鼠中Toll样受体4（TLR4）或MyD88的缺失会导致葡聚糖硫酸钠（DSS）诱发的溃疡性结肠炎（UC）加重。另有研究表明，野生型（WT）小鼠经口服LPS给药后，DSS诱发的UC症状得到抑制（22）。基于上述原因，我们认为LPS在稳态系统中发挥着直接且重要的作用。

基于这些假说，我们的研究有助于阐明稳态系统的某些方面。利用脂多糖（LPS）有助于调控巨噬细胞网络并维持稳态。出于对LPS安全给药方式的考量，我们研发出一种主要成分为IP-PA1的"发酵小麦粉提取物"。该提取物通过生物技术将小麦粉经成团泛菌发酵制成，能够安全且经济地提供IP-PA1。目前，发酵小麦粉提取物已应用于鸡饲料、养殖鱼饲料、人类保健食品及化妆品等领域。

LPS究竟是单纯的内毒素（有毒物质），还是具有临床价值的物质？

在某些医疗情境下，LPS 表现为“内毒素”。这通常发生在LPS通过静脉注射而非口服或经皮给药时。在血液中，即使剂量低至4 ng/kg，LPS也会诱导细胞因子的产生，引发过度炎症反应；这种情况在人体内可能引发内毒素休克、低血压或败血症（23）。因此，要求静脉注射的药物和医疗产品都必须确保不含LPS。长期以来，学界对LPS的研究主要聚焦于其通过强烈诱导细胞因子产生的有害作用和毒性。

LPS的毒性作用源于其强烈的全身性细胞因子诱导引起的，但这种效应仅在进入血液循环后才会显现。其他免疫刺激剂同样能诱导细胞因子产生，其生物活性水平与LPS相当。以乳酸杆菌为例，这种革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖。研究表明，静脉注射乳酸杆菌同样会引发休克反应，其机制与LPS类似（24）。然而，乳酸杆菌的这些副作用并未被强调。将LPS视为有毒物质而乳酸杆菌不是，这种对比显然缺乏合理性。乳酸杆菌已被广泛用于多种用途，通过口服和透皮给药，且这些给药途径的安全性已得到充分验证。因此，我们认为口服和经皮使用LPS同样是安全的。许多健康食品在加工过程中使用了革兰氏阴性菌，这些食品中含有革兰氏阴性菌和LPS（表I和表II）。这从实证角度证明，口服LPS和革兰氏阴性菌是安全的。

表I. 食品加工中使用的革兰氏阴性菌种类。

表II. 健康食品与中草药中的LPS含量

如上所述，在现代社会中，卫生条件的改善与环境中脂多糖（LPS）摄入量的减少相对应，已有研究报道这一现象与过敏性疾病增多相关(25,26)。换言之，历史上我们无意中摄入LPS和革兰阴性菌有助于维持免疫系统的平衡并促进稳态调节。因此我们认为，在现代社会中，摄入LPS和革兰阴性菌对预防过敏性疾病具有积极作用。在卫生水平过高的社会环境中，LPS可能成为一种维持免疫系统平衡和稳态的“有价值物质”——这是一个新颖的观点。正是基于这一理念，我们研发了含有LPS的发酵小麦粉提取物。

发酵小麦粉提取物的安全性

如前所述，脂多糖（LPS）历来就是人类饮食的一部分。然而，既往大多数研究只强调了LPS毒性。若要使LPS成为有价值的产物，必须确保其安全性以建立信任至关重要。为此，我们对发酵小麦粉提取物进行了安全性验证（见表 III、IV）。

表III. 发酵面粉提取物的安全性试验——Somacy-FL100与Somacy-FP100。

表IV. 发酵面粉提取物Somacy-CL010的安全性试验

发酵小麦粉提取物已开发出多个应用方向：用于养鸡及养殖鱼类（Somacy-SL100）、人类健康食品（Somacy-FL100、Somacy-FP100）以及化妆品（Somacy-CL010）。我们针对拟用于人类健康食品及化妆品的发酵小麦粉提取物进行了安全性试验（表III与表IV）。

首先，我们对发酵小麦粉提取物Somacy-FL100和Somacy-FP100进行了安全性试验。初期安全性试验包括：采用5种菌株的回复突变试验（用于检测基因突变）、中国仓鼠培养细胞（CHL/IU）染色体畸变试验、大鼠[Crl:CD(SD)]单次给药毒性试验，以及大鼠[Crl:CD(SD)]28天重复给药毒性试验。发酵小麦粉提取物（Somacy-FL100和Somacy-FP100）的实际最大剂量略低于1 mg/kg（体重）/天。在单次给药毒性试验中，测试剂量设定为提取物实际剂量的60,000倍；28天重复给药毒性试验则采用实际剂量30,000倍的测试剂量。两项试验中均未观察到毒性反应。

接下来，我们对发酵小麦粉提取物Somacy-CL010进行了安全性试验。这些安全性试验包括：采用5种菌株的回复突变试验（用于检测基因突变）、中国仓鼠培养细胞（CHL/IU）染色体畸变试验、大鼠[Crl:CD(SD)]单次给药毒性研究、家兔（Kbl:JW）皮肤刺激性研究（包括时效性与超敏反应试验）、家兔（Kbl:JW）结膜刺激性研究，豚鼠（Hartley）皮肤致敏试验（佐剂与斑贴法）、皮肤光毒性试验（Morikawa 法）以及皮肤光敏性试验（佐剂与剥离法）。发酵小麦粉提取物Somacy-CL010在最终产品中的实际浓度约为1 mg/1g。这些安全性试验采用了超大剂量，即使浓度达到实际使用浓度的75倍，也仅观察到一项不良反应。唯一的不良反应是在皮肤刺激研究（超敏反应）中观察到的光化性红斑。

这些安全性试验的结果证实，发酵小麦粉提取物通过口服和经皮给药均具有很高的安全性。

发酵小麦粉提取物的应用前景

我们在先前的研究中已阐明IP-PA1及发酵小麦粉提取物的生物活性。IP-PA1与发酵小麦粉提取物在WHHL兔高脂血症模型中，表现出相同的降低血液低密度脂蛋白（LDL）水平的作用（27）。此外，它们在小鼠模型中，对由吲哚美辛或应激诱导手术引发的胃溃疡具有相同的保护作用（28），并对NOD小鼠的I型糖尿病发展具有抑制效果（29）。因此，IP-PA1与发酵小麦粉提取物对多种疾病具有防护和治疗作用。进一步的研究表明，这些物质对小鼠由醋酸引起的疼痛具有抑制作用，并对小鼠的癌症（MethA、MH134模型）具有治疗效果（30）。这些物质对人类癌症也呈现出治疗作用（31-33）。此外，如前所述，口服与经皮给药发酵小麦粉提取物均被证实非常安全。因此，我们认为发酵小麦粉提取物是一种可在健康食品、化妆品、动物饲料、水产饲料及药品等领域广泛应用的新型原料（9）。

我们对IP-PA1及发酵小麦粉提取物的发现，源于对巨噬细胞网络理论应用的研究成果。我们认为IP-PA1可能具可能有广泛的有益作用，可作为解析巨噬细胞在机体稳态系统中功能的工具。随着巨噬细胞功能的进一步阐明，IP-PA1有望为多种疾病提供更有效的防护与治疗方法。

最后，基于先天免疫的疗法正受到越来越多的关注。其中，有报道称TLR激动剂具备对癌症、过敏性疾病及病毒感染提供预防或治疗的作用（34）。LPS已被证实是一种TLR4激动剂（34），因此，LPS在未来具有为多种疾病提供预防与治疗效果的潜力。最终，LPS可能因其有益特性而非作为毒性物质的作用而获得更广泛认知。

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